Układ endokannabinoidowy bywa opisywany jako „klucz do zdrowia” i „niewidzialna sieć regulująca wszystko”. Pierwsza część jest przesadą, druga zaskakująco bliska prawdy — to rzeczywiście jeden z najbardziej rozpowszechnionych układów regulacyjnych w organizmie. Ciekawe jest to, że właśnie z tej wszechobecności bierze się jego największy problem: im bardziej coś reguluje wszystko, tym trudniej w to celować.
Spis treści ▼
Odkryty od tyłu
Zwykle jest tak, że najpierw poznaje się układ w organizmie, a potem szuka substancji, które na niego działają. Tutaj kolejność była odwrotna i to nietypowa historia w farmakologii.
- 1964 — zespół Raphaela Mechoulama w Izraelu izoluje THC i ustala jego strukturę. Wiadomo, że substancja działa; nie wiadomo, przez co.
- 1990 — sklonowany zostaje receptor CB1. Okazuje się, że organizm ma dla tej roślinnej cząsteczki gotowe miejsce docelowe, co natychmiast rodzi pytanie: skoro receptor istnieje, to co się z nim wiąże na co dzień?
- 1992 — odpowiedź: anandamid, pierwszy poznany endokannabinoid. Nazwa pochodzi od sanskryckiego ānanda, czyli błogość.
- 1993 — opisany zostaje receptor CB2, rozmieszczony zupełnie inaczej niż CB1.
- 1995 — drugi endokannabinoid, 2-AG, jak się później okaże obecny w tkankach w znacznie większych stężeniach niż anandamid.
W trzydzieści lat od pierwszego kroku układ ma nazwę, dwa receptory, dwa główne ligandy i enzymy, które je rozkładają: FAAH dla anandamidu i MAGL dla 2-AG. Ta czwórka — receptory, ligandy, enzymy syntetyzujące i enzymy rozkładające — to cały układ.
Działa inaczej niż większość układów w ciele
Tu robi się naprawdę ciekawie, bo endokannabinoidy łamią dwie reguły obowiązujące dla typowych neuroprzekaźników.
Nie są magazynowane. Klasyczne neuroprzekaźniki czekają zapakowane w pęcherzykach, gotowe do uwolnienia. Endokannabinoidy są produkowane na żądanie z lipidów błony komórkowej, dokładnie wtedy, gdy są potrzebne, i rozkładane w ciągu chwil.
Płyną pod prąd. W typowej synapsie sygnał idzie z komórki nadawczej do odbiorczej. Endokannabinoidy powstają w komórce odbierającej i wędrują wstecz, do zakończenia nadawczego, gdzie przyciszają dalsze uwalnianie neuroprzekaźnika. To sygnalizacja wsteczna — coś w rodzaju pętli sprzężenia zwrotnego, w której odbiorca mówi nadawcy „wystarczy, zwolnij”.
Ten mechanizm tłumaczy, dlaczego ECS opisuje się jako układ utrzymujący równowagę, a nie napędzający cokolwiek: jego rola polega głównie na hamowaniu nadmiaru, w bardzo wielu miejscach naraz.
Dwa receptory, dwa różne światy
| CB1 | CB2 | |
|---|---|---|
| gdzie | ośrodkowy układ nerwowy, w największym zagęszczeniu w korze, hipokampie, zwojach podstawy i móżdżku; także jelita i tkanka tłuszczowa | przede wszystkim komórki układu odpornościowego, śledziona, tkanka kostna |
| za co odpowiada | modulacja przekaźnictwa nerwowego | modulacja odpowiedzi immunologicznej |
| psychoaktywność | tak — to przez CB1 działa THC | nie |
Jest w tym rozmieszczeniu jeden szczegół o dużym znaczeniu praktycznym. W pniu mózgu, gdzie leżą ośrodki sterujące oddychaniem i pracą serca, receptorów CB1 jest bardzo mało. To dlatego przedawkowanie kannabinoidów nie zatrzymuje oddechu tak, jak robią to opioidy, których receptory są w tym rejonie gęsto rozmieszczone. Różnica jest czysto anatomiczna i dotyczy wyłącznie tego jednego mechanizmu — nie znaczy, że substancje działające na CB1 są nieszkodliwe, o czym za chwilę.
Osobna ciekawostka: receptor CB2 aktywuje też kariofilen — terpen obecny w pieprzu i goździkach, formalnie więc kannabinoid pokarmowy. Opisujemy go w tekście o kariofilenie.
Dlaczego z „klucza do wszystkiego” nie wyszło nic prostego
Skoro układ reguluje apetyt, nastrój, ból, sen i odporność, wydawałoby się, że wystarczy go odpowiednio nastroić. Historia prób pokazuje, dlaczego to nie działa — i jest to najbardziej pouczająca część całego tematu.
Rimonabant — lek, który zadziałał za dobrze
Rozumowanie było eleganckie: skoro pobudzenie CB1 zwiększa apetyt, to jego zablokowanie powinno go zmniejszyć. Rimonabant, substancja blokująca receptor CB1, została dopuszczona do obrotu w Unii Europejskiej w 2006 roku jako lek przeciw otyłości. Działał — pacjenci tracili na wadze.
W 2008 roku wycofano go z rynku. Okazało się, że wyłączenie tego samego receptora, który reguluje apetyt, uderza równocześnie w regulację nastroju: u części pacjentów pojawiły się objawy depresyjne, lęk i myśli samobójcze. Receptor był ten sam, tyle że pełnił kilka funkcji naraz — i nie dało się wyłączyć jednej, nie wyłączając drugiej.
Inhibitory FAAH — droga okrężna, która też okazała się trudna
Kolejny pomysł był subtelniejszy: zamiast wprowadzać substancję z zewnątrz, zahamować enzym rozkładający anandamid, żeby własne endokannabinoidy organizmu działały dłużej. Powstało kilka takich cząsteczek.
Część okazała się bezpieczna, ale w badaniach nad bólem nie wykazała skuteczności większej niż placebo. Najbardziej dramatyczny przebieg miało natomiast badanie pierwszej fazy substancji BIA 10-2474 przeprowadzone we Francji w 2016 roku: jeden z uczestników zmarł, kilku doznało trwałych uszkodzeń neurologicznych. Późniejsze analizy wskazały na działanie poza zamierzonym celem, a nie na sam mechanizm — ale wydarzyło się to w badaniu leku celującego w ten układ i mocno ostudziło całą dziedzinę.
Morał jest spójny w obu przypadkach. Wszechobecność układu, która brzmi jak obietnica, jest w rzeczywistości główną przeszkodą. Substancja działająca na receptor rozsiany po całym ciele działa wszędzie tam, gdzie ten receptor jest — także tam, gdzie nikt tego nie chciał.
Kliniczny niedobór endokannabinoidów — hipoteza, nie rozpoznanie
Warto znać tę koncepcję, bo krąży w internecie przedstawiana jako fakt. Zaproponował ją Ethan Russo: skoro ECS utrzymuje równowagę, to jego niedoczynność mogłaby leżeć u podłoża schorzeń, dla których nie znaleziono innego wyjaśnienia — wymieniane są migrena, fibromialgia i zespół jelita drażliwego.
Koncepcja jest spójna i warta sprawdzenia. Trzeba jednak wiedzieć, jaki ma status: jest hipotezą badawczą, nie jednostką chorobową. Nie figuruje w żadnej klasyfikacji chorób, nie ma kryteriów rozpoznania ani testu, który by ją potwierdzał. Dowody pozostają pośrednie.
Co z tego wynika w praktyce
Przede wszystkim narzędzie do oceny tego, co się czyta. Sformułowania w rodzaju „wspiera Twój układ endokannabinoidowy” albo „przywraca równowagę ECS” pojawiają się na etykietach suplementów i w opisach kosmetyków. Nie znaczą nic konkretnego — nie wskazują ani receptora, ani kierunku działania, ani wielkości efektu. Gdyby dało się prosto i bezpiecznie „wspierać ECS”, rimonabant nie skończyłby tak, jak skończył.
Sam układ jest jak najbardziej realny i pozostaje jednym z aktywniej badanych obszarów farmakologii. Odległość między „istnieje i jest ważny” a „umiemy w niego celować” jest jednak nadal spora.
Najczęstsze pytania
Czy wszystkie zwierzęta mają układ endokannabinoidowy?
Występuje u wszystkich kręgowców i u wielu bezkręgowców — jest ewolucyjnie bardzo stary, liczony w setkach milionów lat. Nie powstał „dla konopi”; to zbieżność, że roślina wytwarza cząsteczkę pasującą do tego receptora.
Czy euforia biegacza to zasługa endokannabinoidów?
To hipoteza z realnym poparciem — po wysiłku obserwuje się wzrost stężenia anandamidu, a badania na myszach wskazują na udział receptorów kannabinoidowych. Klasyczne wyjaśnienie endorfinowe ma z kolei problem: endorfiny słabo przechodzą barierę krew–mózg. Sprawa nie jest rozstrzygnięta, ale wersja endokannabinoidowa stoi dziś mocniej.
Czym anandamid różni się od THC?
Budową i czasem działania. Anandamid jest rozkładany przez enzym FAAH w ciągu chwil od powstania i działa punktowo, tam gdzie powstał. THC jest cząsteczką trwałą, rozprowadzaną z krwią po całym ciele, więc pobudza receptory wszędzie i długo — a to różnica jakościowa, nie tylko ilościowa.
Źródła
- Devane WA, Hanuš L, Breuer A i wsp. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science, 1992.
- Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ i wsp. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 1990.
- Pacher P, Bátkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev, 2006 — PMC2241751
- Europejska Agencja Leków. Public statement on Acomplia (rimonabant): withdrawal of the marketing authorisation in the European Union, 2009.
- Kerbrat A, Ferré JC, Fillatre P i wsp. Acute Neurologic Disorder from an Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase. N Engl J Med, 2016.
- Russo EB. Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered. Cannabis Cannabinoid Res, 2016.
Tekst ma charakter informacyjny i dotyczy fizjologii oraz historii badań. Nie stanowi porady medycznej ani zalecenia stosowania jakiejkolwiek substancji. 420Market nie prowadzi sprzedaży produktów leczniczych ani konopi.
